1) 이 약의 주성분 또는 첨가제의 성분에 과민증이 있는 경우

2) 중등증 또는 중증의 간장애 환자(Child-Pugh B 또는 C)

3) 중증의 면역학적 질환 환자 (예, HIV감염, 다발성경화증, 전신성 홍반성 루프스, 진 행성 다발성 백질뇌병증 등)

4) 중증의 급성 감염성 질환

5) 암 환자 (기저세포암종 제외)

6) 면역억제제를 투여중인 환자 (예: 메토트렉세이트, 아자티오프린, 인플리시맙, 에타 너셉트 또는 장기간의 경구용 코르티코스테로이드)

단, 단기간의 전신적 코르티코스테로이드 투여환자는 제외한다.

7) 잠복성 감염환자 (예, 결핵, 바이러스성 간염, 헤르페스 바이러스 감염, 대상포진 등)

8) 울혈성심부전 환자 (NYHA III 또는 IV)

9) 자살 관념이나 행동과 관련된 우울증 병력이 있는 환자

10) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lap p 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하 면 안 된다.

1) 경증의 간장애 환자(Child-Pugh A) : 로플루밀라스트 및 그 대사체의 전신노출이 각각 51%, 24%가 증가했다.

2) 저체중 환자

3) 정신질환이 있거나 병력이 있는 환자 또는 정신과적 사건을 일으킬 우려가 있는 의 약품을 투여하는 환자

1) COPD에 대한 임상시험에서 약 16%의 환자들이 이 약에 대한 이상반응 (위약군은 5%)을 경험하였다. 가장 흔한 이상반응은 설사(5.9%), 체중 감소(3.4%), 구역(2.9%), 복통(1.9%) 및 두통(1.7%)이었다. 이상반응의 대부분은 경증이거나 중등증이었고, 치료 첫 주에 주로 발생하였으며, 대부분 치료 지속시 소실되었다.

2) 임상시험에서 보고된 이상반응을 아래 표에 기관별 발현빈도에 따라 내림차순으로 기재하였다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000)

표 1. COPD 임상시험에서 로플루밀라스트 투여시 보고된 이상반응

3) 임상시험 및 시판 후 경험에서, 드물게 자살 관념 및 행동(자살 포함)이 보고되었다. 환자 및 보호자는 자살 관념이 발생할 경우 의사에게 알리도록 교육을 받아야 한 다.

4) 이 약을 투여받은 서양인의 안전성 데이터군(n=5128)과 아시아인 대상 임상시험에 참여한 한국인 환자군(n=102)의 이상반응을 비교한 결과, 한국인에서 발현율이 5% 이상이고, 서양인보다 더 많이 발현된 이상반응은 다음과 같다.: 상기도감염(20.6%), 식욕감소(14.7%), 설사(13.7%), 체중감소(8.8%).

5) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,556명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 43.32% (674/1,556명, 총 1,354건)로 보고 되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없 는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,0 00, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000)

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

1) 급성 기관지연축의 완화를 위해 이 약을 응급치료제로 사용해서는 안된다.

2) 체중 감소 : 위약대조 1년 임상시험에서 체중감소가 위약군(7%)에 비해 이 약 투여 군(20%)에서 더 빈번하게 나타났다. 대부분의 환자들은 이 약의 중단 3개월 후에 체 중을 회복하였다. 이 약을 투여하는 저체중 환자들은 정기적으로 체중을 모니터링해 야한다. 설명되지 않는 임상적으로 우려할만한 체중 감소의 경우, 이 약의 투여를 중 단하고 체중을 추적 관찰한다.

3) 정신 질환 : 이 약은 불면, 불안, 신경과민 및 우울증과 같은 정신 질환의 위험 증가 와 관련이 있다. 과거 우울증 병력 여부와 상관없이 주로 이 약의 치료 초기 수 주 이내에 자살 관념 및 행동(자살 포함)이 드물게 보고되었다. 환자가 이전의 또는 현 재의 정신과적 증상을 알렸거나 정신과적 사건을 일으킬 우려가 있는 다른 의약품을 병용 투여하고 있다면 이 약의 치료 시작과 치료 지속에 대해 치료효과 대비 위험성 을 주의 깊게 평가해야 한다. 환자 및 보호자는 환자의 행동 또는 기분의 변화, 자살 관념을 의사에게 알리도록 교육을 받아야 한다. 정신과적 증상이 발현되거나 기존 정신과적 증상의 악화, 자살 관념, 또는 자살시도가 나타난다면 이 약의 투여 중단이 권장된다.

1) CYP3A4, CYP2C19 및 CYP1A2 저해제 : CYP1A2/2C19/3A4 억제제들과의 병용은 총 PDE4 저해 활성의 증가와 지속적인 불내성을 일으킬 수 있다. 이러한 경우에는, 로플루밀라스트 치료는 재평가되어야 한다. 로플루밀라스트의 phase 1 대사는 CYP3A4와 CYP1A2가 주로 관련하며, CYP2C19는 일부 관여한다. 에리트로마이신과 케토코나졸(CYP3A4 저해제)은 병용 투여 시 총 PDE4 저해 활성이 약 9% 증가했다. 에녹사신(CYP3A4/CYP1A2 저해제)과 플루복사민과 시메티딘(CYP1A2/CYP2C19

/CYP3A4 저해제)을 병용 투여 시 총 PDE4 저해 활성은 각각 25%, 59% 및 47% 증가했다.

2) CYP450 효소 유도제 : 강력한 CYP450 유도제 (예, 리팜피신, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인)과 병용투여시 로플루밀라스트의 치료적 유효성을 감소시킬 수 있다. 리팜피신과 병용투여시 총 PDE4 저해활성이 약 60% 감소했다.

3) 테오필린 : 테오필린과 병용 투여 시 총 PDE4 저해 활성이 8% 증가했다. 만성폐쇄성폐질환의 유지 치료를 위해 테오필린과 병용 투여를 뒷받침하는 임상적 자료가 없으므로 병용 투여는 권장되지 않는다.

4) 경구피임약(게스토덴과 에티닐에스트라디올) : 경구 피임약과 병용투여시 총 PDE4 저해 활성이 17% 증가했다.

5) 흡입용 살부타몰, 포르모테롤, 부데소니드 및 경구 몬테루카스트, 디곡신, 와파린, 실데나필 및 미다졸람에서는 상호작용이 관찰되지 않았다.

6) 제산제 (수산화알루미늄 및 수산화마그네슘)와의 병용 투여는 로플루밀라스트 또는 대사체인 N-산화물의 흡수 또는 약동학적 양상을 변화시키지 않았다.

1) 임부: 이 약은 임신 중이거나 피임법을 사용하지 않는 가임여성에게 권장되지 않는 다. 이 약의 임부 투여에 대해 잘 조절되고 적절하게 연구된 자료는 없다. 동물 실험 에서 생식 독성이 나타났고, 로플루밀라스트는 임신한 랫트에서 태반을 통과하는 것 으로 나타났다.

2) 수유부: 이 약은 수유 중에 투여해서는 안된다. 동물시험에서 로플루밀라스트 및 대 사체는 유즙으로 분비되었다. 모유수유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다.

3) 수태력에 대한 영향

사람에 대한 정자형성 시험에서 이 약의 3개월 투여 및 이후 3개월 투여중단기간동 안 정액 또는 생식 호르몬에 대한 영향은 없었다.

18세 미만의 소아환자에 대한 이 약의 투여는 안전성·유효성이 확립된 바 없으므로 투여해서는 안 된다.

연령에 따라 특별한 용량조절이 필요하지 않다.

1) 증상 : 이 약의 단회 경구 용량 2,500 마이크로그램 및 5,000 마이크로그램(권장 용 량의 10배) 투여에서 다음 증상의 발현이 증가했다.: 두통, 위장관 장애, 어지러움, 심 계항진, 두부경중감(light-headedness), 끈적한 느낌(clamminess) 및 동맥성 저혈압.

2) 처치 : 과량 투여 발생시, 환자에 대해 면밀하게 모니터링을 하고, 적절한 보조치료 법을 실시한다. 로플루밀라스트는 단백결합률이 높은 약물로 혈액투석은 효과적인 방법이 아니다. 로플루밀라스트가 복막 투석에 의해 투석 가능한 지는 알려져 있지 않다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 의약품의 오용에 따른 사고 발생이나 의약품 품질저 하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

11. 의약품동등성시험 정보

시험약 삼아로플루정500마이크로그램(로플루밀라스트)[삼아제약㈜]과 대조약 닥사스정500마이크로그램(로플루밀라스트)[한국아스트라제네카㈜]을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 33명의 혈중 로플루밀라스트를 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.